Medicamentul deja testat pe oameni care „calmează” inflamația și repară neuronii afectați de Alzheimer

Din cuprinsul articolului

Un medicament care a trecut deja printr-un studiu de siguranță de fază 1 la oameni a redus deteriorarea ADN-ului și inflamația cerebrală într-un model de Alzheimer la șoareci. KCL-286 a stimulat mecanismele de reparare din neuroni și a redus activarea anormală a celulelor imunitare din creier. Descoperirea poate scurta drumul către testele clinice, însă rezultatele sunt preliminare și nu arată încă dacă medicamentul poate preveni pierderea memoriei la pacienți.

Un medicament dezvoltat inițial pentru repararea leziunilor nervoase ar putea avea un rol și în tratarea bolii Alzheimer.

Substanța, numită KCL-286, a redus mai multe modificări celulare asociate bolii într-un experiment efectuat pe șoareci modificați genetic pentru a dezvolta depozite de beta-amiloid în creier.

Cercetătorii au observat că tratamentul a favorizat repararea rupturilor grave ale ADN-ului din neuroni și a diminuat inflamația cerebrală. De asemenea, celulele microgliale și astrocitele au căpătat un aspect mai apropiat de cel observat în creierul animalelor fără boală.

Studiul realizat de cercetătorii de la King’s College London a fost publicat în revista științifică FEBS Open Bio.

Medicamentul a fost deja evaluat pentru siguranță la oameni

KCL-286 prezintă un avantaj important față de moleculele complet noi: a trecut deja printr-un studiu clinic de fază 1, în care au fost evaluate siguranța, tolerabilitatea și comportamentul său în organism.

Studiul respectiv a fost efectuat pe bărbați sănătoși, în contextul dezvoltării medicamentului pentru leziuni ale măduvei spinării și ale nervilor.

Maria B. Goncalves și colegii săi au raportat anterior că substanța a fost tolerată la dozele studiate, inclusiv în intervalul considerat relevant pentru viitoarele utilizări terapeutice. Rezultatele studiului de fază 1 au fost publicate în British Journal of Clinical Pharmacology.

Trecerea prin faza inițială de siguranță nu demonstrează că medicamentul este eficient împotriva bolii Alzheimer. Înseamnă însă că există deja informații despre administrarea sa la oameni, ceea ce ar putea accelera pregătirea unor studii clinice dedicate demenței.

„KCL-286 este o moleculă de primă clasă, disponibilă pe cale orală, care a trecut cu succes studiile de fază 1 privind siguranța și tolerabilitatea la oameni”, a explicat profesorul Jonathan Corcoran, specialist în neuroștiințe la King’s College London.

Potrivit cercetătorului, existența acestor date ar putea reduce considerabil timpul necesar etapelor inițiale de dezvoltare.

Ce este KCL-286

KCL-286, cunoscut și sub denumirea C286, este un agonist selectiv al receptorului beta pentru acid retinoic, prescurtat RARβ.

Acidul retinoic este o moleculă derivată din vitamina A, implicată în dezvoltarea sistemului nervos, diferențierea celulelor, regenerarea nervilor și reglarea expresiei genelor.

Medicamentul nu este vitamina A și nu trebuie confundat cu un supliment alimentar. Este o moleculă experimentală concepută pentru a activa într-un mod controlat un anumit receptor.

Prin activarea RARβ, KCL-286 poate influența mai multe căi biologice implicate în:

creșterea și regenerarea fibrelor nervoase;
supraviețuirea neuronilor;
răspunsul inflamator;
repararea ADN-ului;
interacțiunea dintre neuroni și celulele gliale.

Inițial, substanța a fost dezvoltată pentru leziuni ale măduvei spinării și ale rădăcinilor nervoase, unde cercetătorii urmăresc stimularea refacerii conexiunilor neuronale.

Legătura dintre deteriorarea ADN-ului și Alzheimer

Boala Alzheimer este cunoscută mai ales pentru acumularea proteinelor beta-amiloid și tau în creier.

În ultimii ani, cercetătorii au început să analizeze mai atent și alte modificări care apar timpuriu, printre care:

deteriorarea ADN-ului neuronal;
inflamația cronică;
dereglarea răspunsului imun;
disfuncția mitocondriilor;
pierderea conexiunilor dintre neuroni.

În mod normal, celulele suferă frecvent mici leziuni ale ADN-ului, pe care le repară cu ajutorul unor sisteme specializate.

O problemă deosebit de gravă este ruperea dublului lanț al ADN-ului. În această situație, ambele fire ale moleculei sunt rupte în același punct.

Profesorul Jonathan Corcoran a comparat fenomenul cu ruperea completă a unei frânghii în două, nu doar cu destrămarea câtorva fibre de la suprafață.

Dacă astfel de rupturi nu sunt reparate corect, celula poate:

înceta să funcționeze normal;
activa un răspuns inflamator;
acumula mutații;
intra într-o stare de senescență;
muri.

Neuronii sunt deosebit de vulnerabili, deoarece majoritatea trebuie să reziste întreaga viață și au o capacitate limitată de înlocuire.

Neuronii afectați pot declanșa inflamația

Deteriorarea ADN-ului nu afectează numai interiorul neuronului. Ea poate transmite semnale de alarmă către celulele imunitare ale creierului.

Un studiu anterior a arătat că neuronii care acumulează rupturi duble ale ADN-ului pot declanșa un răspuns imun și pot favoriza activarea microgliei.

Microglia reprezintă principala populație de celule imunitare rezidente în sistemul nervos central. În mod normal, acestea:

elimină resturile celulare;
răspund la infecții și leziuni;
supraveghează mediul cerebral;
contribuie la întreținerea conexiunilor neuronale.

Activarea lor temporară este utilă. Dacă rămân însă într-o stare inflamatorie pentru perioade lungi, pot contribui la deteriorarea neuronilor și la progresia bolilor neurodegenerative.

Același lucru este valabil și pentru astrocite, celule care susțin neuronii, reglează mediul chimic al creierului și contribuie la funcționarea barierei hematoencefalice.

Cum a fost realizat experimentul

Echipa condusă de Natasha Hill, Hassan Yousef Othman AlMuallim, Elouisa Maddock, Maria B. Goncalves și Jonathan Corcoran a folosit șoareci din linia Tg2576.

Acești șoareci au fost modificați genetic pentru a produce în exces o formă a proteinei precursoare a amiloidului. Odată cu înaintarea în vârstă, animalele dezvoltă niveluri ridicate de beta-amiloid și unele modificări asemănătoare celor observate în boala Alzheimer.

Tratamentul a început când șoarecii aveau 15 luni, o vârstă la care patologia era deja instalată, și a continuat până la 18 luni.

KCL-286 a fost administrat prin injecții de trei ori pe săptămână. La finalul experimentului, cercetătorii au analizat țesutul cerebral, cu atenție specială asupra hipocampului.

Hipocampul este o regiune esențială pentru formarea amintirilor și una dintre zonele afectate timpuriu în boala Alzheimer.

Medicamentul a îmbunătățit repararea ADN-ului

În neuronii animalelor tratate, cercetătorii au observat mai puține semne ale rupturilor duble ale ADN-ului.

KCL-286 a stimulat și producția unei proteine implicate în repararea ADN-ului, numită BRCA1.

BRCA1 este cunoscută mai ales din cercetarea cancerului. Mutațiile moștenite ale genei BRCA1 cresc riscul anumitor tipuri de cancer, deoarece celulele își pierd o parte din capacitatea de a repara corect ADN-ul.

Proteina are însă un rol important și în neuroni.

În modelul Tg2576, tratamentul cu KCL-286 a crescut prezența BRCA1 în neuronii hipocampului, sugerând că medicamentul a intensificat mecanismele celulare folosite pentru repararea leziunilor genetice.

Autorii consideră că acesta este unul dintre mecanismele prin care tratamentul a redus acumularea deteriorărilor ADN-ului.

O particularitate neașteptată a șoarecilor studiați

În unele forme avansate de boală Alzheimer, activitatea BRCA1 poate fi redusă, ceea ce ar putea reflecta epuizarea sau funcționarea defectuoasă a sistemelor de reparare.

În șoarecii Tg2576 netratați, cercetătorii au observat însă o anumită creștere compensatorie a BRCA1.

Aceasta ar putea însemna că neuronii încercau deja să repare leziunile, dar răspunsul natural nu era suficient.

KCL-286 a amplificat considerabil acest mecanism, iar neuronii tratați au prezentat mai multe semne de reparare eficientă.

Diferența arată și de ce rezultatele obținute într-un singur model animal nu pot fi transferate automat tuturor formelor bolii Alzheimer.

Microglia a devenit mai puțin inflamatorie

Efectele medicamentului nu s-au limitat la ADN.

În creierul șoarecilor cu patologie Alzheimer, microglia avea un aspect asociat activării inflamatorii. Celulele erau mai puțin ramificate și prezentau modificări ale formei întâlnite atunci când răspund la deteriorare.

După tratamentul cu KCL-286, morfologia microgliei s-a apropiat de cea observată la șoarecii fără modificarea genetică.

Cercetătorii au interpretat schimbarea drept un semn al reducerii activării inflamatorii patologice.

Efecte similare au fost observate asupra astrocitelor, care prezentau mai puține semne de reactivitate excesivă.

„Descoperirile noastre arată că KCL-286 nu țintește doar deteriorarea ADN-ului, ci reduce și inflamația, două procese care apar foarte devreme în evoluția bolii Alzheimer”, a explicat cercetătoarea Maria Goncalves, care a coordonat dezvoltarea medicamentului.

Potrivit acesteia, combinația de efecte îi oferă potențialul de a deveni o terapie care modifică evoluția bolii, nu doar una care atenuează simptomele.

De ce abordarea este diferită de tratamentele anti-amiloid

Majoritatea tratamentelor moderne pentru Alzheimer s-au concentrat asupra celor două proteine caracteristice bolii:

beta-amiloid;
tau.

Unele medicamente anti-amiloid pot încetini moderat declinul cognitiv în anumite stadii timpurii ale bolii, dar nu opresc complet progresia și pot produce reacții adverse importante.

KCL-286 nu a fost conceput în primul rând pentru eliminarea plăcilor de amiloid.

El urmărește procese mai largi care pot contribui la vulnerabilitatea neuronală:

repararea ADN-ului;
controlul inflamației;
funcționarea microgliei;
funcționarea astrocitelor;
activarea căilor de regenerare nervoasă.

Această abordare ar putea fi importantă deoarece boala Alzheimer nu este provocată de un singur mecanism. Amiloidul, tau, inflamația, genetica, metabolismul și sănătatea vasculară interacționează pe parcursul mai multor ani.

„Pentru a dezvolta un tratament eficient pentru boala Alzheimer, trebuie să abordăm mai multe componente ale bolii”, a explicat Natasha Hill, una dintre autoarele principale ale studiului.

Potrivit cercetătoarei, KCL-286 a influențat simultan mai multe căi celulare relevante, inclusiv unele care sunt activate devreme în cursul bolii.

Studiul nu a demonstrat că memoria șoarecilor s-a îmbunătățit

Una dintre cele mai importante limite este că cercetarea s-a concentrat asupra țesutului cerebral și a markerilor celulari.

Autorii au analizat:

rupturile ADN-ului;
proteinele implicate în reparare;
microglia;
astrocitele;
inflamația neuronală.

Studiul nu a demonstrat că animalele au avut o memorie mai bună, că au învățat mai repede sau că declinul cognitiv a fost încetinit.

Reducerea unui marker biologic nu garantează automat un beneficiu funcțional.

Pentru a susține ideea unui tratament împotriva Alzheimerului, viitoarele experimente vor trebui să includă teste de:

memorie;
învățare;
orientare;
comportament;
funcționare sinaptică;
supraviețuire neuronală.

Numărul animalelor a fost foarte mic

Experimentul a inclus grupuri foarte reduse. Potrivit metodologiei raportate, numai câțiva șoareci au fost analizați în fiecare categorie, iar în unele comparații au fost folosite câte trei animale.

Un asemenea eșantion este potrivit mai degrabă pentru un studiu exploratoriu, destinat identificării unor mecanisme și generării de ipoteze.

Cu cât numărul animalelor este mai mic, cu atât crește riscul ca:

diferențele să apară întâmplător;
variațiile individuale să influențeze rezultatul;
efectul real să fie supraestimat;
rezultatul să nu se reproducă într-un experiment mai mare.

Cercetarea trebuie repetată pe loturi mai numeroase și în laboratoare independente.

Au fost studiați doar șoareci masculi

Studiul a folosit șoareci masculi.

Această alegere limitează posibilitatea de a generaliza rezultatele, deoarece sexul biologic influențează:

răspunsul imun;
inflamația;
metabolismul medicamentelor;
acumularea amiloidului;
evoluția bolilor neurodegenerative.

Boala Alzheimer afectează numeroase femei, iar efectele medicamentului trebuie testate și pe animale femele înainte de a fi trase concluzii mai largi.

Modelul Tg2576 nu reproduce întreaga boală Alzheimer

Șoarecii Tg2576 dezvoltă acumulări de beta-amiloid și unele modificări cognitive, dar nu reproduc toate caracteristicile bolii umane.

Printre limitări se află faptul că modelul:

este determinat de o modificare genetică specifică;
reproduce mai ales patologia amiloidului;
nu imită perfect acumularea proteinei tau;
nu reflectă toate formele sporadice ale bolii;
nu reproduce integral îmbătrânirea creierului uman.

Majoritatea cazurilor de Alzheimer la oameni nu sunt provocate de aceeași mutație folosită pentru crearea șoarecilor Tg2576.

Un medicament poate funcționa într-un asemenea model și să nu producă același rezultat în boala umană complexă.

„Sigur la oameni” nu înseamnă sigur pentru pacienții cu Alzheimer

Studiul de fază 1 a arătat că KCL-286 a fost tolerat de bărbați sănătoși la dozele evaluate.

Pacienții cu Alzheimer sunt însă, de regulă, mai în vârstă și pot avea:

boli cardiovasculare;
afecțiuni renale sau hepatice;
tratamente multiple;
fragilitate;
modificări ale metabolismului;
alte tipuri de demență.

Siguranța trebuie verificată separat în această populație.

În plus, un tratament pentru Alzheimer ar putea necesita administrare timp de luni sau ani, în timp ce studiile inițiale de fază 1 urmăresc de obicei expuneri mai scurte.

Va trebui stabilit dacă activarea prelungită a receptorului RARβ produce efecte nedorite.

Medicamentul nu este încă aprobat pentru Alzheimer

KCL-286 nu este un tratament autorizat pentru boala Alzheimer și nu poate fi prescris în prezent în acest scop.

Nu există încă dovezi că:

reduce simptomele pacienților;
încetinește pierderea memoriei;
previne demența;
elimină plăcile de amiloid;
prelungește autonomia;
este sigur în administrare îndelungată la vârstnici.

Rezultatele justifică dezvoltarea unor studii suplimentare, nu folosirea medicamentului în afara cercetării.

Nici suplimentele cu vitamina A sau acid retinoic nu pot reproduce efectul KCL-286 și nu trebuie luate în doze mari. Excesul de vitamina A poate fi toxic și poate afecta ficatul, oasele și sistemul nervos.

De ce faza 1 poate scurta dezvoltarea

Dezvoltarea unui medicament nou poate dura mulți ani. Înainte de testarea eficienței trebuie studiate:

toxicitatea;
dozele;
absorbția;
distribuția în organism;
metabolizarea;
eliminarea;
reacțiile adverse.

În cazul KCL-286, o parte dintre aceste informații există deja.

Cercetătorii știu că medicamentul:

poate fi administrat oral;
ajunge în sistemul nervos;
traversează bariera hematoencefalică;
a fost tolerat în studiul inițial;
activează receptorul urmărit.

Acest lucru nu permite trecerea directă la utilizarea clinică, dar poate facilita proiectarea unui studiu de fază 2 pentru evaluarea eficienței.

Ce trebuie să demonstreze cercetările următoare

Înainte de testarea extinsă pe pacienți, cercetătorii trebuie să răspundă mai multor întrebări:

Rezultatele se reproduc pe un număr mai mare de animale?
Funcționează tratamentul și la femele?
Îmbunătățește memoria și învățarea?
Reduce pierderea neuronilor?
Produce efecte asupra amiloidului sau proteinei tau?
Funcționează în mai multe modele ale bolii?
Ce doză este necesară?
Cât timp persistă efectul?
Ce se întâmplă după întreruperea tratamentului?
Este sigur în administrare îndelungată?

De asemenea, trebuie stabilit în ce etapă ar putea fi cel mai util. Deoarece deteriorarea ADN-ului și inflamația apar timpuriu, este posibil ca medicamentul să fie mai eficient înainte de pierderea extinsă a neuronilor.

O posibilă terapie care atacă mai multe mecanisme

Principalul motiv de interes nu este faptul că KCL-286 ar fi „vindecat Alzheimerul” la șoareci. Studiul nu a demonstrat acest lucru.

Rezultatul important este că o singură moleculă a influențat simultan două procese implicate în neurodegenerare:

deteriorarea ADN-ului neuronal;
inflamația susținută de celulele gliale.

În plus, medicamentul dispune deja de date preliminare de siguranță la oameni și poate fi administrat oral.

Aceste caracteristici îl transformă într-un candidat promițător pentru cercetări ulterioare.

Totuși, drumul de la modificarea unor markeri microscopici la protejarea memoriei unui pacient este lung. Studiul reprezintă o dovadă inițială de mecanism, obținută pe un număr mic de șoareci, nu confirmarea unui nou tratament pentru boala Alzheimer.

Acest articol are un rol informativ și nu înlocuiește sfaturile medicului. Pentru orice decizie privind tratamentul, consultați un specialist.