Adaugă-ne ca sursă preferată în Google
Din cuprinsul articolului
O proteină pe care organismul o folosește deja pentru a detecta deteriorarea ADN-ului ar putea ascunde un mecanism natural de apărare împotriva cancerului de sân. Cercetătorii au descoperit că MRE11 poate activa o adevărată „alarmă” imună în celulele precanceroase și poate declanșa moartea lor înainte să ajungă să formeze tumori. Descoperirea, publicată în revista Nature, deschide o direcție promițătoare pentru prevenirea și tratamentul cancerului mamar, dar deocamdată mecanismul a fost demonstrat în studii experimentale, nu ca metodă de prevenție disponibilă femeilor.
Cancerul nu apare, în general, dintr-o singură modificare produsă peste noapte. Celulele acumulează progresiv deteriorări ale ADN-ului, iar unele dintre ele dobândesc modificări care le permit să se multiplice necontrolat.
Organismul dispune însă de mai multe sisteme care încearcă să oprească procesul înainte ca o tumoră să se formeze.
Unul dintre aceste mecanisme pare să depindă de o proteină numită MRE11.
O echipă de la University of North Carolina at Chapel Hill a descoperit că MRE11 face mult mai mult decât se știa până acum: pe lângă detectarea ADN-ului deteriorat, proteina poate activa un mecanism al sistemului imunitar care contribuie la eliminarea celulelor precanceroase.
Rezultatele au fost publicate în Nature, în studiul „MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis”. Studiul publicat în Nature
Cum poate organismul să distrugă o celulă înainte să devină cancer
În centrul mecanismului se află o cale imunitară numită cGAS-STING.
Aceasta funcționează ca un sistem de supraveghere celulară. cGAS poate detecta ADN-ul aflat acolo unde nu ar trebui să fie și poate declanșa o reacție inflamatorie a sistemului imunitar.
Problema este că, în condiții normale, cGAS trebuie ținut sub control.
Dacă ar reacționa permanent la propriul ADN al celulei, organismul ar putea genera inflamație inutilă. Din acest motiv, cGAS se leagă puternic de histone – proteinele în jurul cărora este împachetat ADN-ul – iar această legătură îl menține într-o stare inactivă.
Gaorav Gupta, profesor la UNC School of Medicine și unul dintre coordonatorii cercetării, a comparat situația cu un mecanism încuiat: cGAS este practic blocat de histone și are nevoie de o „cheie” care să îl elibereze atunci când apare un pericol real. Explicațiile cercetătorilor de la UNC Lineberger
Cercetătorii au descoperit că acea „cheie” poate fi MRE11.
MRE11 recunoaște ADN-ul deteriorat și „eliberează” sistemul de alarmă
MRE11 era deja cunoscută pentru implicarea sa în detectarea și repararea rupturilor ADN-ului.
Noul studiu arată însă că proteina îndeplinește și o altă funcție.
Atunci când MRE11 și complexul din care face parte se leagă de fragmentele de ADN deteriorat, ele pot desprinde cGAS de locurile de pe nucleozomi care îl țin inactiv.
Odată eliberat, cGAS poate deveni activ și poate porni semnalizarea prin calea cGAS-STING.
Astfel, deteriorarea ADN-ului nu mai rămâne doar o problemă internă a celulei. Ea poate deveni un semnal de alarmă pentru sistemul imunitar.
Este un mecanism important deoarece tocmai celulele aflate în curs de transformare malignă acumulează cantități mari de leziuni ale ADN-ului.
Celulele precanceroase sunt împinse către moarte
Descoperirea nu s-a oprit la activarea sistemului imunitar.
Cercetătorii au observat că interacțiunea dintre MRE11 și cGAS poate declanșa o formă specială de moarte celulară numită necroptoză.
Spre deosebire de formele mai „silencioase” de moarte celulară, necroptoza produce semnale inflamatorii care atrag atenția sistemului imunitar.
În mecanismul identificat de cercetători sunt implicate mai multe molecule, printre care ZBP1, RIPK3 și MLKL.
MRE11 permite activarea cGAS, iar semnalizarea rezultată favorizează activarea ZBP1 și, mai departe, a procesului de necroptoză.
Rezultatul final este eliminarea celulei deteriorate înainte ca aceasta să continue proliferarea.
În modelele experimentale de cancer mamar, blocarea MRE11, cGAS sau a componentelor necesare necroptozei a permis celulelor anormale să supraviețuiască mai ușor și a favorizat formarea tumorilor.
Un fel de mecanism de „autodistrugere” împotriva cancerului
Descoperirea arată existența unui sistem ingenios de protecție.
O celulă începe să acumuleze leziuni importante ale ADN-ului.
MRE11 detectează deteriorarea.
cGAS este eliberat și activează răspunsul imun.
Apoi, dacă pericolul este suficient de mare, celula este împinsă spre necroptoză și eliminată.
Practic, organismul încearcă să distrugă o celulă cu potențial malign înainte ca aceasta să aibă șansa de a deveni o tumoră propriu-zisă.
„Atunci când MRE11 și cGAS sunt activate de o celulă precanceroasă deteriorată, ele cooperează” pentru a declanșa această formă de moarte celulară, a explicat Gupta.
Tocmai această etapă îi interesează atât de mult pe cercetători.
Dacă ar putea găsi o modalitate de a reactiva sau intensifica mecanismul atunci când începe să cedeze, ar putea apărea noi strategii de tratament și, eventual, de prevenire a formării anumitor tumori.
Cum reușesc celulele canceroase să scape
Descoperirea oferă și o posibilă explicație pentru una dintre marile întrebări din oncologie.
Celulele canceroase acumulează foarte multe modificări și leziuni ale ADN-ului. Atunci de ce sistemul imunitar nu le detectează și elimină întotdeauna?
Un răspuns ar putea fi faptul că tumorile învață să dezactiveze tocmai mecanismele care ar trebui să le trădeze prezența.
În experimentele realizate de echipa UNC, pierderea funcției MRE11 a redus activarea cGAS, a diminuat răspunsul imun și a accelerat apariția tumorilor mamare.
Cercetătorii consideră astfel că pierderea acestui circuit de apărare le-ar putea permite unor celule mamare să tolereze niveluri foarte ridicate de deteriorare genetică fără să mai fie eliminate.
Legătura cu unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer de sân
Echipa a analizat și date provenite de la paciente cu cancer de sân triplu negativ, o formă care nu exprimă receptorii pentru estrogen și progesteron și nici HER2 și care poate fi mai dificil de tratat decât alte subtipuri.
Un rezultat important a privit ZBP1, una dintre moleculele aflate în aval de mecanismul MRE11-cGAS.
În datele provenite din tumorile umane, nivelurile reduse de ZBP1 au fost asociate cu instabilitate genomică mai mare, un răspuns imun mai slab și prognostic mai nefavorabil.
Această asociere nu demonstrează că simpla creștere a ZBP1 ar trata cancerul la paciente.
Arată însă că mecanismul descoperit în laborator are legături cu biologia tumorilor umane și justifică studierea lui mai departe.
De ce descoperirea ar putea conta pentru prevenție
Termenul „prevenție” trebuie folosit cu precauție.
Cercetătorii nu au descoperit o proteină care poate fi administrată femeilor pentru a preveni cancerul de sân, iar studiul nu demonstrează că stimularea MRE11 la persoane sănătoase împiedică apariția bolii.
Cercetarea identifică mai degrabă un mecanism natural de suprimare a tumorilor.
Dacă oamenii de știință vor reuși să găsească medicamente sau alte intervenții care reactivează acest mecanism în celulele cu risc de transformare malignă, el ar putea deveni în viitor baza unor strategii preventive.
Gupta și echipa sa au declarat că sunt interesați tocmai de identificarea unor modalități de reactivare a căii pentru tratamentul și, potențial, prevenirea dezvoltării cancerului.
Drumul de la descoperirea unui mecanism molecular până la un medicament utilizat în prevenție poate dura însă ani și presupune teste preclinice și studii clinice ample.
Descoperirea ar putea fi folosită și pentru a face tratamentele mai eficiente
Mecanismul MRE11-cGAS-STING este interesant și dintr-un alt motiv.
Radioterapia provoacă în mod intenționat deteriorarea ADN-ului celulelor canceroase.
Dacă deteriorarea ADN-ului poate activa cGAS-STING și, mai departe, sistemul imunitar, cercetătorii vor să afle dacă această reacție poate fi exploatată pentru a face radioterapia și imunoterapia mai eficiente.
La momentul publicării studiului, echipa UNC analiza tocmai relația dintre acest mecanism și tratamente care combină radiațiile cu imunoterapia pentru anumite forme de cancer de sân.
Una dintre întrebările importante este dacă tumorile în care această cale funcționează bine răspund diferit la tratament față de cele care au reușit să o dezactiveze.
Dacă răspunsul va fi afirmativ, MRE11, cGAS, STING sau ZBP1 ar putea deveni în viitor nu doar ținte terapeutice, ci și biomarkeri care să ajute la alegerea tratamentului.
Proteina MRE11 nu este un nou tratament pentru cancerul de sân
Rezultatele spectaculoase ale studiului pot crea ușor impresia că cercetătorii au găsit deja o modalitate de prevenire a cancerului.
Realitatea este mai nuanțată.
Cercetarea publicată în Nature a folosit modele celulare, modele animale de cancer mamar și analiza unor seturi de date provenite din tumori umane. Nu a fost un studiu clinic în care femeilor sănătoase li s-a administrat MRE11 pentru a vedea dacă dezvoltă mai rar cancer.
Prin urmare, descoperirea nu modifică în prezent recomandările pentru prevenția sau depistarea cancerului de sân.
Screeningul recomandat în funcție de vârstă și risc, evaluarea medicală a modificărilor sânului și strategiile specifice pentru femeile cu risc genetic ridicat rămân metodele utilizate în practica medicală.
Importanța descoperirii este alta: oamenii de știință au identificat unul dintre mecanismele prin care organismul poate opri transformarea malignă încă din fazele timpurii.
Iar faptul că unele tumori par să supraviețuiască tocmai prin dezactivarea acestui sistem oferă o nouă țintă.
La mai bine de doi ani de la publicarea studiului, cercetarea continuă să fie considerată relevantă pentru înțelegerea modului în care deteriorarea ADN-ului se conectează cu imunitatea și moartea celulelor precanceroase. O analiză publicată ulterior în Cell Research a descris mecanismul MRE11–cGAS–ZBP1 drept o cale importantă de suprimare a oncogenezei mamare și o posibilă direcție pentru terapiile viitoare.
Descoperirea ridică astfel o perspectivă tentantă: în loc să atacăm cancerul abia după ce tumora s-a format, viitoarele tratamente ar putea încerca să reactiveze mecanismele naturale prin care organismul distruge celulele periculoase înainte ca boala să înceapă.
