Vaccinul care ar putea opri cancerul pancreatic înainte să apară. Rezultatele obținute la persoanele cu risc crescut

Un vaccin experimental conceput pentru persoanele cu predispoziție ereditară la cancer pancreatic a activat celulele imunitare împotriva mutațiilor KRAS la 90% dintre participanții unui studiu de fază I. Răspunsul imun s-a menținut până la doi ani, iar niciuna dintre cele 20 de persoane vaccinate nu a dezvoltat cancer în perioada de urmărire. Rezultatele sunt importante, dar nu demonstrează încă faptul că vaccinul previne boala.

Un vaccin care învață sistemul imunitar să recunoască unele dintre cele mai frecvente mutații întâlnite în cancerul pancreatic a produs răspunsuri imune persistente la persoanele considerate expuse unui risc mare de îmbolnăvire.

Studiul a inclus numai 20 de participanți și a fost conceput în primul rând pentru a evalua siguranța vaccinului și capacitatea acestuia de a activa limfocitele T, nu pentru a demonstra că împiedică apariția cancerului.

Citeste si…

Veste bună pentru adulții de peste 50 de ani. Vaccinul împotriva zonei zoster, asociat cu un risc mai mic de demență

Chiar și cu această limitare, rezultatele reprezintă o premieră: cercetătorii au arătat că vaccinarea preventivă împotriva mutațiilor KRAS este posibilă la oameni care nu au cancer pancreatic, dar au o predispoziție ereditară și o leziune observată la investigațiile imagistice.

Rezultatele studiului clinic de fază I au fost publicate în revista Cancer Discovery și prezentate de American Association for Cancer Research.

De ce cancerul pancreatic este atât de greu de prevenit

Adenocarcinomul ductal pancreatic este cea mai frecventă formă de cancer pancreatic și una dintre tumorile cu cel mai nefavorabil prognostic.

Boala produce adesea puține simptome în fazele timpurii și este descoperită după ce tumora s-a extins local sau a format metastaze. În plus, pancreasul este situat profund în abdomen, iar leziunile foarte mici sunt greu de observat prin metodele imagistice obișnuite.

Citeste si…

Cât timp poți avea cancer pancreatic fără să știi. Boala se poate dezvolta ani întregi înaintea primelor simptome

Cancerul nu apare însă dintr-odată. Se poate dezvolta lent, de-a lungul mai multor ani, pornind de la leziuni precanceroase microscopice sau de la anumite chisturi pancreatice.

Printre precursorii cunoscuți se află:

• neoplazia intraepitelială pancreatică, numită PanIN;

• neoplasmele mucinoase papilare intraductale, cunoscute drept IPMN;

• alte leziuni chistice cu potențial de transformare.

Această perioadă lungă dintre primele modificări celulare și apariția tumorii oferă, teoretic, o fereastră în care procesul ar putea fi oprit.

Citeste si…

Cancer pancreatic în stadiul III, fără șansă la operație. Tratamentul care i-a salvat viața la 83 de ani

Ce persoane au primit vaccinul

Participanții nu proveneau din populația generală.

Toți aveau o predispoziție ereditară la cancer pancreatic și o anomalie pancreatică identificată prin investigații imagistice, de obicei un chist de dimensiuni mici.

Studiul, înregistrat pe ClinicalTrials.gov cu numărul NCT05013216, a fost sponsorizat de Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins.

Persoanele cu risc ereditar pot fi incluse în programe speciale de supraveghere dacă au:

• mai multe rude apropiate diagnosticate cu cancer pancreatic;

• mutații ereditare în gene asociate cu boala;

• combinația dintre istoricul familial și o leziune pancreatică;

• anumite sindroame genetice care cresc riscul de cancer.

  Citeste si…

  

  Un medicament derivat din vitamina D ar putea schimba tratamentul unuia dintre cele mai agresive tipuri de cancer. Primele rezultate sunt încurajatoare

Aproximativ 10% dintre cazurile de adenocarcinom pancreatic sunt asociate cu o predispoziție ereditară transmisă în familie, potrivit comunicatului AACR.

Ce este KRAS și de ce a fost ales ca țintă

KRAS este o genă care produce o proteină implicată în transmiterea semnalelor de creștere către celule.

În forma sa normală, proteina poate fi activată și dezactivată în funcție de nevoile organismului.

Anumite mutații mențin însă semnalul permanent activ, iar celulele continuă să crească și să se dividă chiar dacă nu mai primesc comanda normală.

Mutațiile KRAS reprezintă principalul motor oncogenic în peste 90% dintre adenocarcinoamele pancreatice și apar, de asemenea, în numeroase leziuni pancreatice precanceroase.

Acest lucru transformă KRAS într-o țintă atractivă pentru prevenție: dacă sistemul imunitar poate elimina celulele care dezvoltă mutația înainte ca acestea să formeze o tumoră, evoluția cancerului ar putea fi întreruptă într-o etapă foarte timpurie.

Vaccinul nu este personalizat pentru fiecare pacient

Vaccinul experimental poartă numele mKRAS-VAX.

Este produs din peptide sintetice lungi care imită fragmente ale proteinelor KRAS mutante.

Formula este concepută să vizeze șase dintre mutațiile întâlnite frecvent în cancerul pancreatic și în leziunile precursoare:

• KRAS G12D;

• KRAS G12R;

• KRAS G12V;

• KRAS G12A;

• KRAS G12C;

• KRAS G13D.

Spre deosebire de unele vaccinuri oncologice personalizate, care trebuie fabricate după analizarea tumorii fiecărui pacient, mKRAS-VAX este o formulă standard, pregătită în avans.

Acest lucru ar putea simplifica producția și administrarea în cazul în care eficiența va fi confirmată în studii mai mari.

Cum a fost administrat vaccinul

Cele 20 de persoane au primit vaccinul prin injecții subcutanate.

Schema a avut patru doze:

• prima doză în săptămâna 1;

• a doua în săptămâna 3;

• a treia în săptămâna 5;

• doza de rapel în săptămâna 13.

Primele trei injecții au avut rolul de a iniția răspunsul imun, iar doza ulterioară de a-l consolida.

Participanților le-au fost recoltate probe de sânge înainte și după vaccinare. Cercetătorii au urmărit dacă apar limfocite T capabile să recunoască mutațiile KRAS și dacă aceste celule persistă în timp.

Răspuns imun la 18 dintre cele 20 de persoane

Vaccinul a produs un răspuns imun semnificativ la 18 dintre cei 20 de participanți, adică la 90%.

În medie, numărul limfocitelor T specifice mutațiilor KRAS a crescut de 18,2 ori după vaccinare.

Analizele au identificat atât:

• limfocite T CD4, care coordonează răspunsul imun;

• limfocite T CD8, care pot distruge direct celulele anormale;

• celule T efectoare;

• celule T de memorie centrală.

Prezența celulelor de memorie este importantă pentru o strategie preventivă, deoarece acestea pot rămâne în organism și pot reacționa dacă întâlnesc ulterior celule purtătoare ale mutațiilor vizate.

Clonele de limfocite T stimulate de vaccin au rămas detectabile în sânge timp de până la doi ani.

De ce persistența răspunsului este importantă

Un tratament administrat după apariția cancerului trebuie să atace o tumoră deja formată, care conține milioane sau miliarde de celule și a dezvoltat mecanisme prin care se ascunde de sistemul imunitar.

Prevenția urmărește un moment mult mai timpuriu.

Sistemul imunitar ar trebui să recunoască și să elimine un număr mic de celule anormale, înainte ca ele să producă o tumoră invazivă.

Pentru aceasta, răspunsul nu trebuie să dispară după câteva săptămâni.

„Acest răspuns de lungă durată este deosebit de important atunci când evaluăm posibilitatea interceptării cancerului, care necesită imunitate persistentă”, a explicat dr. Neeha Zaidi, medic oncolog la Johns Hopkins și unul dintre autorii coordonatori ai studiului.

Niciun participant nu a dezvoltat cancer în perioada urmărită

După o perioadă mediană de urmărire de 16,5 luni, niciuna dintre cele 20 de persoane vaccinate nu dezvoltase cancer pancreatic sau o leziune cu risc atât de mare încât să necesite intervenție chirurgicală.

Rezultatul este încurajator, dar nu permite concluzia că vaccinul a prevenit cancerul.

Numărul participanților este foarte mic, iar probabilitatea ca o persoană cu risc ereditar și un chist pancreatic să dezvolte cancer într-un interval de numai 16 luni nu este suficient de mare pentru ca absența cazurilor să demonstreze eficiența.

Studiul nu a avut nici un grup de control randomizat căruia să îi fie administrat placebo.

Prin urmare, nu se poate ști câți participanți ar fi rămas fără cancer și în lipsa vaccinării.

Chisturile s-au micșorat mai des în grupul vaccinat

Cercetătorii au analizat și modificarea dimensiunii chisturilor pancreatice, dar acesta a fost doar un obiectiv exploratoriu.

Reducerea sau dispariția chisturilor a fost observată la:

• 37,5% dintre persoanele vaccinate;

• 6,8% dintre persoanele nevaccinate dintr-o cohortă cu trăsături asemănătoare.

Diferența este interesantă, însă comparația nu a fost făcută într-un studiu randomizat, iar grupurile ar fi putut diferi prin factori care nu au fost controlați.

Chisturile pancreatice își pot modifica dimensiunea și independent de tratament. Nu toate sunt precanceroase, iar reducerea lor nu dovedește automat că riscul de cancer a scăzut.

Autorii au precizat că numai studiile mai mari vor putea stabili dacă schimbările observate au fost produse de vaccin.

Vaccinul a fost bine tolerat

Toate reacțiile adverse atribuite vaccinului au fost ușoare sau moderate.

Cele mai frecvente au fost:

• reacții la locul injecției;

• oboseală;

• frisoane;

• dureri de cap;

• simptome asemănătoare gripei.

În analiza preliminară prezentată anterior la congresul AACR, reacțiile la locul injectării au apărut la majoritatea participanților, iar cercetătorii nu au identificat semnale majore de siguranță.

Aceasta este o condiție esențială pentru un vaccin preventiv.

O persoană care are doar un risc crescut, dar nu este bolnavă, nu poate fi expusă unui tratament cu o toxicitate comparabilă cu cea acceptată în cancerul avansat.

Ce înseamnă „interceptarea” cancerului

Cercetătorii folosesc termenul de interceptare a cancerului pentru intervențiile administrate după apariția primelor modificări biologice, dar înainte de formarea unei tumori invazive.

Conceptul se situează între prevenția clasică și tratamentul cancerului deja diagnosticat.

În cazul pancreasului, interceptarea poate viza persoanele care au:

• mutații genetice ereditare;

• istoric familial puternic;

• leziuni precanceroase;

• chisturi care necesită supraveghere.

În prezent, aceste persoane sunt monitorizate prin RMN, ecoendoscopie și alte investigații.

Dacă apar semne care indică un risc suficient de mare, medicii pot recomanda îndepărtarea chirurgicală a unei porțiuni din pancreas.

Problema este că multe leziuni PanIN sunt microscopice și nu pot fi observate la investigațiile imagistice.

Un vaccin ar putea acționa inclusiv asupra acestor focare invizibile, înainte ca ele să progreseze.

De ce intervenția chirurgicală nu rezolvă întotdeauna problema

Operația este în prezent singura opțiune cu potențial curativ pentru cancerul pancreatic localizat.

Totuși, chirurgia pancreatică este complexă și poate avea consecințe importante:

• complicații postoperatorii;

• insuficiență pancreatică;

• probleme digestive;

• diabet;

• recuperare îndelungată.

Chiar și după îndepărtarea unei tumori aparent localizate, riscul de recidivă rămâne foarte mare.

Dr. Zaidi a subliniat că multe leziuni precursoare sunt prea mici pentru a fi detectate și că, după rezecția cancerului pancreatic, recidiva poate apărea la până la 80% dintre pacienți.

Un instrument preventiv neinvaziv ar putea reduce numărul persoanelor care ajung să aibă nevoie de tratamente atât de agresive.

Vaccin preventiv, nu vaccin terapeutic

Este importantă diferența dintre trei utilizări posibile ale vaccinurilor împotriva cancerului:

1. prevenirea infecțiilor care pot produce cancer, cum se întâmplă în cazul vaccinurilor HPV și hepatitic B;

2. tratarea unei tumori existente;

3. eliminarea celulelor precanceroase sau a bolii microscopice înainte de apariția unei tumori detectabile.

mKRAS-VAX aparține celei de-a treia categorii.

Nu împiedică dobândirea unei infecții și nu este destinat în acest studiu pacienților cu o tumoră pancreatică avansată.

El încearcă să pregătească imunitatea pentru a elimina celulele care dezvoltă mutațiile oncogene KRAS.

Nu este un vaccin pentru populația generală

Rezultatele nu înseamnă că adulții sănătoși vor putea face curând un vaccin universal împotriva cancerului pancreatic.

Majoritatea oamenilor nu au un risc suficient de mare pentru ca beneficiile unei asemenea intervenții să depășească riscurile și costurile.

Un eventual program de vaccinare ar putea viza inițial grupuri bine definite:

• persoane cu mutații ereditare;

• familii cu numeroase cazuri de cancer pancreatic;

• pacienți cu leziuni pancreatice atent selectate;

• persoane incluse în programe specializate de supraveghere.

Înainte de administrare ar fi necesare evaluare genetică, imagistică și consiliere într-un centru cu experiență în bolile pancreasului.

Mutația ereditară nu este aceeași cu mutația KRAS din leziune

Participanții erau considerați cu risc ereditar, dar vaccinul nu țintește în primul rând mutația moștenită de la părinți.

Predispoziția poate fi produsă de variante patologice în gene precum:

• BRCA1;

• BRCA2;

• PALB2;

• ATM;

• CDKN2A;

• STK11;

• gene implicate în sindromul Lynch.

Aceste mutații ereditare cresc riscul ca o persoană să dezvolte cancer.

KRAS este, de regulă, o mutație somatică apărută ulterior în celulele pancreatice, nu o variantă prezentă în toate celulele organismului de la naștere.

Vaccinul urmărește celulele care dobândesc mutația KRAS în cursul transformării precanceroase.

De ce 90% răspuns imun nu înseamnă 90% protecție

Acesta este cel mai important detaliu pentru interpretarea rezultatelor.

Studiul a arătat că 90% dintre participanți au produs limfocite T capabile să recunoască peptidele KRAS.

Nu a arătat că vaccinul previne 90% dintre cancere.

Pentru a opri boala, celulele T trebuie:

• să persiste;

• să ajungă în pancreas;

• să pătrundă în leziunea precanceroasă;

• să recunoască mutația;

• să distrugă celulele anormale;

• să depășească mecanismele locale de suprimare a imunității.

Analizele studiului s-au bazat în principal pe sânge. Cercetătorii nu au demonstrat încă în mod direct că limfocitele stimulate de vaccin au infiltrat leziunile precanceroase și au eliminat celulele mutante.

Următorul studiu va analiza țesutul pancreatic

O cercetare aflată în desfășurare include persoane cu chisturi pancreatice cu risc ridicat care urmează să fie operate.

Administrarea vaccinului înaintea intervenției le va permite cercetătorilor să examineze ulterior țesutul îndepărtat.

Ei vor putea verifica dacă:

• celulele T au ajuns în leziune;

• recunosc mutațiile KRAS;

• există semne de distrugere a celulelor precanceroase;

• mediul imun al pancreasului s-a modificat;

• anumite persoane răspund mai bine decât altele.

Această informație este necesară pentru a trece de la demonstrarea unui răspuns în sânge la dovada unui efect biologic în pancreas.

Ce ar trebui să arate studiile următoare

Pentru a demonstra prevenția, cercetătorii vor avea nevoie de:

• mai mulți participanți;

• grup de control;

• repartizare randomizată;

• urmărire de mai mulți ani;

• evaluarea apariției cancerului;

• comparația intervențiilor chirurgicale;

• monitorizarea efectelor adverse tardive;

• identificarea biomarkerilor care arată cine răspunde.

Un studiu preventiv este dificil tocmai pentru că majoritatea persoanelor cu risc nu dezvoltă cancer într-un interval scurt.

Dacă boala apare după cinci, zece sau mai mulți ani, participanții trebuie urmăriți mult timp pentru a se observa o diferență reală între cei vaccinați și cei nevaccinați.

Un studiu anterior a deschis drumul către prevenție

Aceeași platformă vaccinală a fost testată anterior la pacienți care fuseseră operați pentru cancer și aveau un risc mare de recidivă.

Cercetătorii au observat că persoanele care au dezvoltat un răspuns imun puternic au rămas fără semne de boală pentru perioade îndelungate.

Aceste rezultate au susținut ideea că vaccinul ar putea funcționa și mai bine înainte de apariția cancerului, când numărul celulelor mutante este mult mai mic, potrivit Johns Hopkins.

Totuși, asocierea dintre un răspuns imun mai intens și lipsa recidivei nu demonstrează singură că vaccinul a produs diferența. Persoanele cu un sistem imunitar mai eficient pot avea și alte caracteristici favorabile.

Conflictele de interese declarate

O parte dintre cercetători au legături financiare cu societatea care a licențiat tehnologia vaccinului.

Elizabeth Jaffee și Neeha Zaidi sunt cofondatoare, dețin participații și oferă consultanță companiei Adventris Pharmaceuticals. Johns Hopkins și cercetătoarele ar putea primi redevențe dacă tehnologia este comercializată.

Aceste relații au fost declarate și evaluate potrivit politicilor instituției, conform AACR.

Prezența unui conflict de interese nu invalidează rezultatele, dar este importantă pentru interpretarea lor și întărește nevoia confirmării de către studii independente.

Ce înseamnă rezultatele pentru persoanele cu cazuri de cancer în familie

Vaccinul nu este disponibil pentru administrare obișnuită și nu schimbă deocamdată recomandările medicale.

O persoană cu mai multe cazuri de cancer pancreatic în familie ar trebui să discute cu un medic despre:

• consiliere genetică;

• testare pentru mutații ereditare;

• includerea într-un program de supraveghere;

• investigații precum RMN pancreatic sau ecoendoscopie;

• eligibilitatea pentru un studiu clinic.

Testarea genetică nu trebuie interpretată izolat. O variantă identificată poate avea implicații și pentru rudele biologice, motiv pentru care consilierea înainte și după analiză este importantă.

Primele semne ale cancerului pancreatic

În fazele inițiale, boala poate să nu producă simptome.

Când apar, acestea pot include:

• îngălbenirea pielii și a ochilor;

• urină închisă la culoare;

• scaune decolorate;

• durere în partea superioară a abdomenului sau în spate;

• scădere inexplicabilă în greutate;

• pierderea poftei de mâncare;

• diabet apărut recent;

• agravarea bruscă a unui diabet cunoscut;

• greață;

• oboseală.

Aceste manifestări pot avea numeroase alte cauze și nu indică automat cancer.

Persoanele cu risc ereditar nu ar trebui însă să aștepte apariția simptomelor pentru a solicita supraveghere, deoarece obiectivul programelor speciale este identificarea modificărilor înainte de instalarea bolii avansate.

Cât de aproape este vaccinul de folosirea clinică

Rezultatele reprezintă un prim pas, nu etapa finală.

Vaccinul a îndeplinit obiectivele potrivite unui studiu de fază I:

• a fost administrat fără toxicitate severă;

• a activat răspunsul imun;

• răspunsul s-a menținut;

• a oferit suficiente date pentru continuarea cercetării.

Încă nu se știe:

• dacă reduce numărul cazurilor de cancer;

• cât durează protecția;

• dacă sunt necesare doze suplimentare;

• care persoane beneficiază;

• ce leziuni răspund;

• dacă efectul justifică vaccinarea preventivă.

Prin urmare, formularea corectă nu este că a fost descoperit un vaccin care previne cancerul pancreatic, ci că a fost obținută prima dovadă la oameni că un vaccin anti-KRAS poate genera o imunitate persistentă într-un grup cu risc crescut.

Pentru o boală care este adesea descoperită prea târziu, posibilitatea de a interveni înainte de formarea tumorii deschide o direcție importantă. Confirmarea va necesita însă studii mult mai mari și ani de urmărire