Din cuprinsul articolului
O nouă abordare terapeutică dezvoltată de cercetătorii de la Stanford Medicine a reușit să prevină sau să vindece complet diabetul de tip 1 la șoareci, fără a fi nevoie de medicamente imunosupresoare. Strategia, bazată pe un transplant combinat de celule stem formatoare de sânge și celule insulare pancreatice de la un donator neînrudit, creează un sistem imunitar „hibrid” donator–primitor, capabil să oprească atacul autoimun asupra celulelor producătoare de insulină.
Rezultatele, publicate în Journal of Clinical Investigation, deschid calea către studii clinice la om și sugerează că aceeași metodă ar putea fi aplicată și altor boli autoimune sau în transplantul de organe.
Diabetul de tip 1: o boală autoimună pentru care, până acum, tratamentul era doar de control
Diabetul de tip 1 este o boală autoimună cronică în care sistemul imunitar distruge celulele beta din insulele pancreatice, responsabile de producerea insulinei. Pacienții depind de injecții zilnice cu insulină sau de pompe de insulină pentru a-și controla glicemia. Deși terapia cu insulină salvează vieți, ea nu vindecă boala și nu împiedică, întotdeauna, apariția complicațiilor pe termen lung.
În acest context, ideea de „vindecare” a diabetului de tip 1 prin resetarea sistemului imunitar și înlocuirea celulelor producătoare de insulină a fost de multă vreme o țintă a cercetării, dar greu de atins, în principal din cauza riscurilor asociate transplantului de celule stem și a nevoii de imunosupresie cronică.
În noul studiu, oamenii de știință de la Stanford au administrat șoarecilor atât celule stem formatoare de sânge (hematopoietice), cât și celule insulare pancreatice de la un donator imunologic neînrudit. Rezultatul a fost remarcabil: animalele nu au dezvoltat boala grefă contra gazdă, iar atacul autoimun asupra celulelor insulare a fost complet oprit.
După transplant, șoarecii nu au mai avut nevoie nici de insulină, nici de medicamente imunosupresoare, pe întreaga durată a monitorizării, de șase luni.
„Posibilitatea de a transpune aceste descoperiri la oameni este foarte incitantă,” a declarat Seung K. Kim, MD, PhD, profesor KM Mulberry și profesor de biologie a dezvoltării, gerontologie, endocrinologie și metabolism. „Pașii cheie din studiul nostru – care au ca rezultat animale cu un sistem imunitar hibrid care conține celule atât de la donator, cât și de la primitor – sunt deja utilizați în clinică pentru alte afecțiuni. Credem că această abordare va fi transformatoare pentru persoanele cu Diabet de Tip 1 sau alte boli autoimune, precum și pentru cei care au nevoie de transplanturi de organe solide.”
Kim, director al Centrului de Cercetare a Diabetului Stanford și al Centrului de Excelență Breakthrough T1D din California de Nord, este autorul principal al studiului. Preksha Bhagchandani, studentă la medicină și doctorat, este autoarea principală.
De la modelul de diabet indus la autoimunitate reală
Noua lucrare extinde un studiu din 2022 al aceleiași echipe. În acel studiu anterior, cercetătorii au indus diabet la șoareci distrugând celulele producătoare de insulină cu toxine, apoi au folosit o pregătire pre-transplant „blândă” – anticorpi țintiți imunitar și radiații în doză mică – urmată de transplant de celule stem sanguine și celule insulare de la un donator neînrudit, reușind să restabilească controlul glicemic.
În noul studiu, provocarea a fost mult mai dificilă: nu a mai fost vorba de un diabet „indus” prin toxine, ci de un diabet condus de autoimunitate, similar cu diabetul de tip 1 la om. Aici, sistemul imunitar al animalului atacă spontan și constant celulele beta, indiferent de proveniența lor.
„Așa cum se întâmplă și în Diabetul de Tip 1 la om, diabetul care apare la acești șoareci rezultă dintr-un sistem imunitar care atacă spontan celulele beta producătoare de insulină din insulele pancreatice,” a explicat Kim. „Trebuie nu doar să înlocuim insulele care au fost pierdute, ci și să resetăm sistemul imunitar al primitorului pentru a preveni distrugerea continuă a celulelor insulare. Crearea unui sistem imunitar hibrid realizează ambele obiective.”
În plus, aceleași trăsături biologice care determină diabetul autoimun la șoareci îi fac pe aceștia mai vulnerabili la procedurile de condiționare necesare transplantului de celule stem.
O modificare simplă de medicație, cu efecte spectaculoase
Pentru a depăși acest obstacol, echipa a modificat regimul de pregătire pre-transplant. Bhagchandani și Stephan Ramos, PhD, cercetător postdoctoral și co-autor, au adăugat un medicament utilizat frecvent în tratamentul bolilor autoimune la protocolul stabilit în 2022.
Cu acest protocol ajustat, urmat de transplantul de celule stem sanguine de la un donator, șoarecii au dezvoltat un sistem imunitar hibrid, format din celule atât de la donator, cât și de la primitor. Rezultatele au fost impresionante: în 19 cazuri din 19, animalele nu au mai dezvoltat diabet de tip 1.
Într-un alt grup, format din șoareci cu diabet de tip 1 de lungă durată, nouă din nouă animale au fost vindecate după transplantul combinat de celule stem sanguine și celule insulare.
Importanța acestor rezultate este amplificată de faptul că toate componentele utilizate – anticorpii, medicamentele și radiațiile în doză mică – sunt deja disponibile și folosite în practica clinică pentru transplantul de celule stem la oameni. Acest lucru face ca trecerea către studii clinice la pacienți cu diabet de tip 1 să fie nu doar plauzibilă, ci și relativ apropiată.
De la toleranța la transplantul de rinichi la resetarea autoimunității
Noul studiu se bazează pe decenii de cercetare în domeniul transplantului de celule stem și al toleranței imune, conduse la Stanford de regretatul Samuel Strober, MD, PhD, și de echipa sa, din care face parte și co-autoarea Judith Shizuru, MD, PhD, profesor de medicină.
Strober, Shizuru și colegii au demonstrat că un transplant de măduvă osoasă de la un donator uman parțial compatibil imunologic poate crea un sistem imunitar hibrid la primitor și poate permite acceptarea pe termen lung a unui transplant de rinichi de la același donator, fără imunosupresie cronică. În unele cazuri, rinichii au rămas funcționali timp de decenii, fără tratamente anti-respingere.
Transplanturile de celule stem sanguine sunt deja standard în leucemii, limfoame și alte cancere hematologice, însă necesită, de regulă, regimuri extrem de agresive de chimioterapie și radioterapie pentru a „goli” măduva osoasă. Aceste proceduri au toxicitate ridicată și nu sunt acceptabile pentru afecțiuni non-oncologice care nu pun imediat viața în pericol.
„Pe baza multor ani de cercetări fundamentale realizate de noi și de alții, știm că transplanturile de celule stem sanguine ar putea fi benefice și pentru o gamă largă de boli autoimune,” a explicat Shizuru. „Provocarea a fost să concepem un proces de pre-tratament mai benign, reducând riscul până la punctul în care pacienții care suferă de o deficiență autoimună care s-ar putea să nu fie imediat amenințătoare pentru viață s-ar simți confortabil să se supună tratamentului.”
În noul protocol, condiționarea este mult mai blândă, suficientă pentru a permite celulelor stem ale donatorului să se grefeze, fără a distruge complet sistemul imunitar al primitorului.
„Acum știm că celulele stem sanguine donate re-educă sistemul imunitar al animalului primitor nu numai să accepte insulele donate, ci și să nu atace țesuturile sale sănătoase, inclusiv insulele,” a spus Kim. „La rândul lor, celulele stem sanguine donate și sistemul imunitar pe care îl produc învață să nu atace țesuturile primitorului, iar boala grefă contra gazdă poate fi evitată.”
Obstacole înainte de aplicarea la scară largă în diabetul de tip 1
În ciuda rezultatelor spectaculoase, aplicarea acestei terapii la oameni ridică încă provocări importante. Celulele insulare pancreatice sunt greu de obținut, provenind în prezent doar de la donatori decedați. Pentru această strategie, celulele insulare și celulele stem sanguine trebuie să provină de la același donator, ceea ce limitează disponibilitatea.
Nu este clar nici dacă numărul de insule pancreatice obținut de la un singur donator este întotdeauna suficient pentru a inversa un diabet de tip 1 deja instalat la un adult.
Cercetătorii explorează mai multe soluții:
- generarea de celule insulare din celule stem umane pluripotente în laborator;
- optimizarea condițiilor de transplant pentru a crește supraviețuirea și funcția insulelor;
- combinarea acestei strategii cu alte abordări regenerative și imune.
Dincolo de diabet, echipa consideră că aceeași metodă de „pre-condiționare blândă” și transplant de celule stem ar putea fi aplicată în artrita reumatoidă, lupus, alte boli autoimune, tulburări hematologice non-oncologice precum anemia falciformă, dar și în transplantul de organe solide incompatibile.
„Capacitatea de a reseta sistemul imunitar în siguranță pentru a permite înlocuirea durabilă a organelor ar putea duce rapid la mari progrese medicale,” a subliniat Kim.
