Din cuprinsul articolului
Când o femeie intră la menopauză — definită ca absența menstruației timp de cel puțin 12 luni — efectele asupra sănătății sunt imediate și dramatice.
Asta pentru că ovarele (dincolo de funcția lor reproductivă) sunt organe endocrine. Iar când ele încetează să mai elibereze cocktailul de substanțe chimice care comunică cu aproape toate țesuturile din corp, totul — de la creier la mușchi și piele — este afectat.
„Riscul de osteoporoză crește peste noapte, riscul de boli cardiovasculare crește peste noapte”, spune Jennifer Garrison, neurocercetător la Institutul Buck pentru Cercetarea Îmbătrânirii din California.
Iar această schimbare are loc adesea între 45 și 55 de ani (vârsta medie a debutului este 51), exact în anii de vârf ai carierei unei femei. Un studiu publicat de Mayo Clinic estimează că, în Statele Unite, menopauza este responsabilă pentru până la 1,8 miliarde de dolari pierderi în productivitatea muncii și peste 26 de miliarde în costuri medicale.
„Ovarele sunt arhitecții unei îmbătrâniri sănătoase la femei”, spune Garrison. Așadar, nu are sens să discutăm despre sănătatea și longevitatea femeilor fără să luăm în considerare longevitatea reproductivă.
De exemplu, de ce ovarele — care încep să dea semne de îmbătrânire în jurul vârstei de 30 de ani — se deteriorează cu decenii înaintea altor organe? De ce unele femei ajung la menopauză mai devreme sau mai târziu decât media? Și, cel mai important, dacă am putea întârzia menopauza, păstrând ovarele funcționale mai mult timp, ar însemna asta mai mulți ani de viață sănătoasă?
Din păcate, pentru o lungă perioadă de timp, cercetarea asupra sănătății reproductive s-a concentrat strict pe fertilitate și anii fertili. David Pépin, biolog reproducător la Harvard, își amintește cum, în urmă cu cinci ani, a avut o întâlnire cu Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA pentru a discuta despre finanțare.
Un ovar de șoarece normal arată numeroase ovule imature — sau ovocite — colorate în roșu. Ovocitele mai mari, înconjurate de celule granulosa care produc hormoni (colorate în verde), indică foliculi în creștere; de obicei, un ovocit devine suficient de mare pentru a fi eliberat în timpul ovulației.
„Nu am reușit să-i conving că simplul fapt ca ovarele să funcționeze și să producă hormoni este — în sine — important; că ovarele nu sunt doar pentru a face copii,” spune Pépin.
Drept urmare, a trebuit să fie inventiv. O parte din cercetările pe care le-a făcut despre ciclul de viață al ovarelor a fost finanțată datorită aplicațiilor sale în controlul populației de pisici domestice.
Dar lucrurile încep să se schimbe.
„A existat o creștere exponențială a interesului și a cercetării” în ultimii cinci ani, spune Garrison, care în 2020 a cofondat Global Consortium for Reproductive Longevity and Equality, o inițiativă care finanțează oameni de știință, susține colaborările și educă publicul despre rolul esențial al sănătății reproductive în sănătatea generală a femeilor. „Brusc, la conferințele despre îmbătrânire, îmbătrânirea reproductivă este reprezentată acum, pe când nu era deloc în urmă cu doi-trei ani.”
De ce sunt importante ovarele
Ovarele sănătoase produc o serie de molecule care trimit semnale către organe aflate la distanță, ajutându-le să funcționeze corect. Dintre cele mai bine studiate este estrogenul, care variază în timpul ciclului menstrual și atinge un vârf în zilele de dinaintea ovulației.
Dar receptorii de estrogen — moleculele care „prind” estrogenul și declanșează acțiuni în celule și țesuturi — sunt prezenți în întregul organism, extinzând influența estrogenului dincolo de organele reproductive.
Când estrogenul se leagă de receptorul său, complexul rezultat acționează asupra ADN-ului pentru a activa anumite gene și a le dezactiva pe altele. Astfel, estrogenul joacă roluri multiple. În sistemul cardiovascular, acest hormon ajută la dilatarea vaselor de sânge și la menținerea unei căptușeli interne netede și alunecoase, ceea ce reduce tensiunea arterială și previne formarea cheagurilor.
În creier, estrogenul este neuroprotector — reduce inflamația, favorizează sinapsele sănătoase și ajută la eliminarea proteinelor deformate. În sistemul musculo-scheletic, estrogenul ajută la construirea și repararea mușchilor, precum și la menținerea densității osoase.
Pierderea estrogenului și impactul asupra sănătății
Prin urmare, pierderea estrogenului expune femeile unui risc crescut de a dezvolta diabet, boli cardiovasculare, demență, osteoporoză și altele.
Pe de altă parte, persoanele care ajung la menopauză mai târziu decât media tind să trăiască mai mult și să fie mai sănătoase. Acest beneficiu se extinde chiar și asupra fraților lor de sex masculin, ceea ce sugerează existența unei legături genetice potențiale între sănătatea reproductivă și longevitatea generală.
Cum îmbătrânesc ovarele
Deși oamenii de știință au caracterizat unele dintre consecințele insuficienței ovariene — fie premature, fie ca parte a procesului normal de îmbătrânire — procesele care o determină rămân un mister.
Ce știm: La pubertate, când ovarele conțin aproximativ 400.000 de foliculi, creierul începe să comunice cu aceste organe și activează până la o mie de foliculi dorminzi — saci plini cu lichid care adăpostesc un ovul în curs de dezvoltare — în fiecare lună. Dintre aceștia, doar câțiva se maturizează, producând hormoni precum estrogenul și progesteronul, care trimit semnale către creier pentru a pregăti uterul pentru o posibilă sarcină.
Majoritatea foliculilor în curs de dezvoltare se ofilesc și mor; însă în fiecare lună unul (și uneori doi sau trei) se maturizează complet și eliberează un ovul pentru o posibilă fertilizare. Acest proces se repetă lună de lună până la menopauză, moment în care mai rămân mai puțin de o mie de foliculi.
Cu ani înainte de menopauză, totuși, mecanismele de feedback dintre creier și ovare (și foliculii pe care îi conțin) devin haotice pe măsură ce numărul foliculilor scade, explică Pepin. „Dar este o cutie neagră totală” în ceea ce privește modul în care acest lucru afectează traiectoria îmbătrânirii ovariene sau dacă diferă de la o persoană la alta, spune el.
Dacă aceste mecanisme de feedback sunt importante, atunci una dintre modalitățile de a păstra funcționarea sănătoasă a ovarelor ar putea fi conservarea foliculilor existenți.
Pepin a demonstrat că hormonul anti-Müllerian, produs în foliculi și care controlează numărul celor activați (și, prin urmare, în cele din urmă pierduți într-un ciclu menstrual), poate face exact acest lucru.
Expunerea la chimioterapie…
Atunci când șoarecii expuși la chimioterapie (care pare să declanșeze dezvoltarea foliculilor dorminzi, crescând astfel numărul de ovule care mor în fiecare ciclu) au fost injectați cu hormonul, mai puțini foliculi au fost activați, iar mai multe ovule au fost păstrate în rezervă, comparativ cu cei care au primit soluție salină.
În mod similar, atunci când un tratament scurt de două săptămâni cu rapamicină — un medicament care previne și el dezvoltarea foliculilor dorminzi — a fost administrat femelelor de șoarece, s-a demonstrat că acest compus prelungește fertilitatea, în special la șoareci mai în vârstă (echivalentul uman al femeilor la sfârșitul decadei a patra de viață) și crește numărul de foliculi rămași în rezervă.
Un alt beneficiu al utilizării rapamicinei: calitatea ovulelor s-a îmbunătățit. Cu alte cuvinte, ovulele de la șoarecii tratați au prezentat mai puține anomalii cromozomiale și mitocondrii mai sănătoase.
Yousin Suh, o geneticiană de la Universitatea Columbia, crede că rapamicina are un mare potențial. Utilizată pentru tratamentul anumitor tipuri de cancer, rapamicina are un istoric solid de siguranță — ceea ce ușurează testarea ei în alte contexte.
Suh și colaboratorii ei desfășoară în prezent un studiu clinic de fază II, care va măsura rezerva ovariană a subiectelor — cu vârste cuprinse între 38 și 45 de ani, când mai rămân aproximativ 20.000 de foliculi — după trei luni de tratament cu acest medicament.
Însă puterea rapamicinei ar putea merge dincolo de capacitatea sa de a suprima activarea foliculilor. Molecula vizează sau blochează, de asemenea, procesele (controlate de o altă moleculă numită mTOR) care reglează creșterea și metabolismul celular în specii variate, de la muște, la șoareci, la oameni.
Când aceste mecanisme sunt excesiv de active, ele determină celulele să se divizeze și să prolifereze, ceea ce explică de ce aceste activități legate de mTOR sunt implicate în îmbătrânire și cancer.
De aceea, are sens că blocarea lor ar putea duce la o longevitate mai mare. Iar în studiile realizate pe șoareci de vârstă mijlocie, rapamicina a reușit să reducă inflamația și să crească durata de viață.
Prin urmare, efectul rapamicinei asupra îmbătrânirii ovariene ar putea fi dublu, spune Suh.
Ca genetician, Yousin Suh este relativ nouă în domeniul biologiei reproductive. Ea a făcut trecerea către acest domeniu atunci când a fost recrutată la Columbia în octombrie 2019.
„Nu aveam prejudecăți; nu știam nimic, în afară de faptul că eu însămi îmbătrâneam din punct de vedere reproductiv, și era cumplit,” spune Suh.
A abordat problema dintr-o perspectivă unică, încercând să identifice genele și moleculele care erau cel mai mult sau cel mai puțin active în ovarele îmbătrânite.
„Ceea ce am descoperit este că, în întreaga țesătură a ovarului, în toate tipurile celulare, vezi o semnătură evidentă a activării mTOR,” spune Suh.
Și nu este vorba doar despre mTOR. Căile moleculare implicate în comunicarea celulară, funcția mitocondrială și repararea ADN-ului erau marcate de diferențe notabile între ovarele tinere și cele îmbătrânite. E clar că foliculii și ovulele nu sunt singura piesă importantă a acestui puzzle; mediul în care se află ar putea fi la fel de esențial.
Francesca Duncan, biolog specializat în reproducere la Universitatea Northwestern, a ajuns la acest insight aproape din întâmplare. Și-a început cariera ca specialist în ovule, studiind ovule izolate de la șoareci și aruncând restul țesutului ovarian. Însă foliculii care conțin ovule sunt încorporați într-un mediu de celule specializate care le hrănesc și le susțin. A analiza unul fără celălalt oferă o imagine incompletă.
„Abia când am început să comparăm ovule de la șoareci tineri și bătrâni ne-am dat seama că este pur și simplu greu să extragi foliculii dintr-un ovar bătrân, comparativ cu unul tânăr,” spune Duncan.
De fapt, cât de greu era să „scoți” un folicul din matricea sa devenise un indicator fiabil al vârstei animalului. Această revelație i-a schimbat direcția cercetării și a deschis un nou drum științific.
Fibrozarea ovarelor odată cu vârsta
Odată cu înaintarea în vârstă, Duncan și alți cercetători au descoperit că mediul ovarian devine rigid și fibrotic — un proces care apare și în alte țesuturi care cedează în timp, precum ficatul, plămânii sau inima. Ovarele mai rigide împiedică foliculii să se dezvolte, ceea ce afectează fertilitatea, reduce producția de hormoni care mențin sănătatea femeilor și compromite calitatea ovulelor.
Imaginează-ți ovulele ca niște ouă într-un cuib, spune Duncan. „Dacă poți crea un cuib primitor, potrivit, acesta ar putea susține funcția ovulului și activitatea endocrină pentru o perioadă mult mai lungă.”
Ideea că mediul unei celule îi poate influența comportamentul nu este nouă. De exemplu, se știe că microambientul tumoral dictează adesea cât de agresive devin celulele canceroase.
Pentru a sublinia acest aspect, un grup de cercetători din Australia a demonstrat că un tratament acut cu medicamente antifibrotice, folosite în mod obișnuit pentru fibroza pulmonară, poate inversa îmbătrânirea ovariană și poate restabili ovulația la șoareci mai în vârstă. Echipa lui Duncan a obținut rezultate similare cu un tratament de durată mai lungă, în doze mai mici, conceput pentru a prelungi durata de viață a ovarelor.
Tratamentele viitorului
Deși mai este încă mult de învățat, oamenii de știință sunt optimiști că progresul este real și accelerat.
„E incredibil pentru mine,” spune Duncan, „că la mai puțin de un deceniu după primul nostru articol observațional despre rigidizarea ovarelor, publicat în 2016, discutăm acum despre studii clinice pentru terapii antifibrotice și biomarkeri.”
Ceea ce o entuziasmează cel mai mult este că soluțiile propuse merg dincolo de practicile standard actuale: înghețarea ovulelor și a embrionilor (pentru fertilitate) și terapia de substituție hormonală (pentru funcția endocrină), care doar atenuează simptomele, fără a aborda cauza de bază.
„Personal, nu sunt interesată de o soluție de tip plasture; eu vreau ca ovarul să-și mențină funcționarea normală mai mult timp,” spune Duncan.
Soarta ovarelor este mai complexă, iar impactul lor asupra stării generale de sănătate este mai subtil decât ne-am imaginat vreodată. Chiar și după menopauză, ovarele continuă să joace un rol: femeile aflate la menopauză care suferă ooforectomie (îndepărtarea ovarelor) prezintă un risc mai mare de boală coronariană și deces comparativ cu cele care își păstrează ovarele.
Potrivit lui Garrison, este esențial să cercetăm ce se întâmplă cu ovarele pe tot parcursul vieții adulte — de la pubertate, la anii fertili, la menopauză și chiar dincolo de aceasta. Într-un viitor ideal, spune ea, „am avea intervenții, tratamente și terapii disponibile pentru fiecare dintre aceste etape ale vieții.”
