Din cuprinsul articolului
Boala vârstei mijlocii care afectează femeile. Cauza și simptome. Aproape două treimi dintre pacienții cu boala Alzheimer (BA) sunt femei, majoritatea aflate în postmenopauză. Totuși, dovezile tot mai numeroase contrazic această viziune, indicând factori biologici specifici sexului feminin, potrivit The Journal of Clinical Investigation.
Factorii cheie legați de îmbătrânirea neuroendocrină asociați cu un risc crescut de BA și demență, precum menopauza precoce, ovariectomia bilaterală premenopauzală, simptomele vasomotorii frecvente și tulburările cognitive și de dispoziție la vârsta de mijloc, rămân insuficient studiate.
Până în 2050, peste 1,2 miliarde de femei din întreaga lume vor fi la menopauză. Miza este globală, iar oportunitatea este urgentă: redefinirea prevenirii BA prin strategii specifice sexului, sensibile la factorul timp și bazate pe cunoștințe biologice, care să transforme știința în îngrijire scalabilă și aplicabilă.
Alzheimer, cea mai frecventă cauză de demenţă
Boala Alzheimer este cea mai frecventă cauză de demenţă, afectând peste 55 de milioane de persoane la nivel mondial, cu proiecţii care depăşesc 150 de milioane până în 2050.
Femeile suportă o parte disproporţionată din această povară, reprezentând aproape două treimi din totalul cazurilor, majoritatea fiind femei aflate la postmenopauză.
Prima cauză de deces la femeile peste 65 de ani
Încă din anii 1990, ştim că, după vârsta înaintată, sexul feminin este cel mai puternic factor de risc pentru BA cu debut tardiv. Riscul estimat pe parcursul vieţii pentru o femeie de 45 de ani este de 1 la 5 – de două ori mai mare decât al unui bărbat de aceeaşi vârstă.
Deşi riscul creşte pentru ambele sexe la vârsta de 65 de ani, diferenţa relativă se menţine. BA este, de asemenea, prima cauză de deces la femeile peste 65 de ani, singura cauză de deces de frunte care ucide mai multe femei decât bărbaţi, şi una dintre singurele două boli neurodegenerative legate de vârstă cu un raport sex feminin/masculin mai ridicat, alături de scleroza multiplă.
Din perspectivă epidemiologică, „riscul” înglobează atât prevalenţa, cât şi incidenţa. Deoarece o prevalenţă mai mare în absenţa unor diferenţe de incidenţă poate reflecta o supravieţuire mai îndelungată după diagnostic, datele privind incidenţa sunt centrale în această discuţie.
În timp ce unele studii raportează o incidenţă mai mare a BA şi demenţei, precum şi a progresiei de la afectarea cognitivă uşoară (MCI) la BA în rândul femeilor, altele nu confirmă acest lucru.
De exemplu, studiile care au inclus participanţi mai vârstnici (75 de ani şi peste) şi perioade mai lungi de urmărire, precum Proiectul Kungsholmen din Suedia şi cohorta PAQUID din Franţa , au evidenţiat o incidenţă a BA semnificativ mai mare din punct de vedere statistic la femei.
Boală a vârste mijlocii, nu a bătrâneții
O mare parte din dezbaterea prevalenţă versus incidenţă reflectă o viziune asupra BA ca boală a bătrâneţii, diagnosticată târziu în evoluţia sa, în vreme ce BA este acum înţeleasă ca o boală a vârstei mijlocii, ale cărei simptome apar la ani sau decenii mai târziu.
Deşi vârsta medie la diagnostic este de 72 de ani, patologia subiacentă poate debuta încă de la vârste cuprinse între 45 şi 65 de ani. Odată cu apariţia biomarkerilor – imagistică cerebrală, lichid cefalorahidian (LCR) şi biomarkeri din sânge (BBB) – este acum posibilă detectarea patologiei caracteristice BA cu ani înainte de apariţia simptomelor. Aceasta a identificat vârsta mijlocie nu doar ca o fereastră critică pentru debutul biologic al bolii, ci şi pentru divergenţa în funcţie de sex a traiectoriilor de risc.
Privit prin această prismă, accentul este pus pe incidenţa la vârste înaintate și poate trece cu vederea procesele mai timpurii, specifice sexului feminin, care pregătesc terenul pentru riscul de AD la femei.
Menopauza și Alzheimerul
Menopauza este o tranziţie neuroendocrină care afectează multiple sisteme de organe, inclusiv creierul. Tranziţia implică o cascadă hormonală coordonată, marcată de scăderea producţiei ovariene de estradiol, creşterea gonadotropinelor hipofizare – hormonul luteinizant (HL) şi hormonul foliculostimulant (HFS) – şi modificări ale reglării hipotalamo-hipofizo-gonadice (38).
Decenii de studii preclinice indică faptul că scăderea hormonilor steroizi sexuali, în special a 17β-estradiolului, contribuie la iniţierea patologiei BA în modele celulare şi animale. Estradiolul promovează rezilienţa neuronală prin reducerea inflamaţiei, suprimarea fosforilării tau şi îmbunătăţirea procesării non-amiloidogenice a proteinei precursoare a amiloidului (PPA), reducând astfel neurotoxicitatea indusă de Aβ.
Dimpotrivă, privarea de estradiol accelerează neurodegenerarea la animalele femele, în timp ce creşterile concomitente ale HFS şi HL promovează şi ele procese amiloidogenice.
Din punct de vedere clinic, mai multe tipuri de dovezi leagă menopauza precoce, în special cea datorată ooforectomiei bilaterale, de un risc mai mare de BA şi demenţă de toate cauzele. Dacă menopauza spontană cu debut mai tardiv constituie un factor de risc pentru BA rămâne în dezbatere.
Femeile la postmenopauză, şi într-o măsură mai mică cele la perimenopauză, au prezentat o povară crescută de biomarkeri BA comparativ cu femeile la premenopauză şi bărbaţii controlaţi pentru vârstă, incluzând niveluri mai ridicate de Aβ cerebral şi tau, metabolism cerebral al glucozei mai scăzut, volum mai redus al substanţei cenuşii şi al substanţei albe în regiunile vulnerabile în BA.
Alte constatări includ modificări postmenopauză ale producţiei mitocondriale de ATP cerebral şi o povară mai mare de hiperintensităţi ale substanţei albe (HSA). Aceste diferenţe au rămas semnificative din punct de vedere statistic după ajustarea pentru vârstă, sugerând că modificările endocrine, şi nu vârsta singură, stau la baza disparităţilor.
Cu toate acestea, deoarece femeile la postmenopauză sunt de obicei mai în vârstă decât controalele la premenopauză, diferenţele dintre grupuri pot reflecta în continuare îmbătrânirea mai degrabă decât menopauza în sine.
Deşi studiile longitudinale sunt rare, două au raportat rate mai mari de acumulare de Aβ, hipometabolism şi pierdere de volum hipocampal la femeile la postmenopauză comparativ cu femeile la premenopauză şi bărbaţii controlaţi pentru vârstă.
Diferenţele de sex au fost, de asemenea, observate în progresia biomarkerilor BA la vârste înaintate, cu rezultate mai severe pentru femeile la postmenopauză comparativ cu bărbaţii de vârstă similară. Pacientele cu BA prezintă rate mai mari de atrofie globală şi hipocampală şi o povară mai mare de încurcături neurofibrilare decât pacienţii bărbaţi cu BA cu niveluri similare de Aβ. Interesant, femeile prezintă scoruri mai ridicate la memoria verbală decât bărbaţii chiar şi după un diagnostic de BA, ceea ce poate masca patogeneza mai timpurie.
Luate împreună, aceste constatări sugerează un debut mai timpuriu al patologiei BA la femei, proxim tranziţiei spre menopauză. Pe baza constatărilor preclinice, acest lucru este atribuit în general pierderii hormonilor steroizi sexuali ovarieni.
Cu toate acestea, cauzalitatea rămâne de stabilit, iar datele translaţionale sunt de natură corelaţională. Sunt necesare studii longitudinale de mare amploare pentru a cartografia traiectoriile biomarkerilor de-a lungul tranziţiei şi până la boala clinică şi pentru a determina dacă procesele neuroendocrine iniţiază patologia BA, îi accelerează progresia sau demaschează vulnerabilităţi preexistente.
Terapia hormonală de menopauză
O parte din dezbaterea privind rolul menopauzei în riscul de BA provine din studiile asupra terapiei hormonale de menopauză (THM). Deşi este biologic plauzibil că restabilirea nivelurilor de estrogen prin THM ar putea contribui la atenuarea debutului BA, rezultatele clinice au fost inconsistente. Aceasta a generat incertitudine, parţial din cauza concepţiei greşite că un factor de risc este valid doar dacă există o intervenţie eficientă. În realitate, factorii de risc sunt definiţi prin plauzibilitate mecanistică şi relevanţă biologică, nu prin disponibilitatea unei terapii dovedite. De exemplu, menopauza este un factor de risc recunoscut pentru bolile cardiovasculare (BCV), chiar dacă THM nu este aprobată pentru prevenţia BCV. Această desemnare se bazează pe creşterea incidenţei BCV după menopauză şi pe dovezile mecanistice care leagă retragerea estrogenului de efectele adverse asupra tonusului vascular, metabolismului lipidic şi inflamaţiei. Paralelele dintre BCV şi BA includ următoarele: (a) riscul de BA este similar la bărbaţi şi femei înainte de vârsta de 45 de ani, apoi se dublează la femei; (b) menopauza precoce este asociată cu un risc mai mare de BA şi demenţă; şi (c) pierderea estradiolului afectează funcţia sinaptică, reglarea Aβ/tau şi bioenergetica cerebrală; gonadotropinele pot promova procese amiloidogenice.
În ceea ce priveşte efectele THM, Iniţiativa pentru Sănătatea Femeilor (ISF) – singurul studiu clinic randomizat (SCR) conceput pentru rezultate cardiovasculare majore (infarct miocardic, accident vascular cerebral) – nu a găsit niciun beneficiu global şi a indicat posibile efecte negative atunci când tratamentul a fost iniţiat la mai mult de 10 ani după menopauză. Studiile la femei mai tinere, precum Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) şi Early vs. Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE), au arătat că THM a îmbunătăţit markeri surogat ai BCV, precum progresia aterosclerozei şi grosimea intimă-medie carotidiană, subliniind importanţa momentului iniţierii tratamentului. Cu toate acestea, rezultatele secundare nu sunt considerate concludente pentru aprobarea reglementară a indicaţiilor preventive. Consideraţii similare se aplică şi BA. În Studiul WHI privind Memoria (WHIMS), iniţierea THM la vârste înaintate a avut efecte neutre sau negative asupra incidenţei demenţei, oglindind din nou rezultatele din BCV. Deşi lipsesc SCR-urile care testează utilizarea THM la mijlocul vieţii, studiile observaţionale (86–88) şi datele privind biomarkerii din SCR-uri indică asocieri între utilizarea THM la mijlocul vieţii şi reducerea riscului de BA şi demenţă, în special la femeile cu histerectomie.
Dovezile biologice, epidemiologice şi clinice convergente poziţionează îmbătrânirea neuroendocrină şi menopauza ca factori contributivi la riscul de BA la femei, subliniind necesitatea identificării subgrupurilor vulnerabile şi a informării unor intervenţii eficiente. Mai mulţi factori neuroendocrini şi de sănătate reproductivă specifici sexului feminin au fost asociaţi cu un risc crescut de BA şi demenţă de toate cauzele.
Pentru majoritatea femeilor, menopauza survine ca urmare a depleţiei foliculare spontane şi a insuficienţei ovariene ulterioare, asociate cu scăderea estradiolului şi progesteronului şi creşterea HFS şi HL. Menopauza poate surveni şi la vârste mai tinere din cauza insuficienţei ovariene premature (IOP) sau poate fi indusă prin ooforectomie bilaterală (OB), chimioterapie sau radioterapie.
Un debut mai timpuriu al menopauzei a fost asociat în mod consistent cu un risc mai mare de BA şi demenţă de toate cauzele. O meta-analiză a 22 de studii care au implicat aproape 5 milioane de femei a constatat că menopauza tardivă (după vârsta de 55 de ani) a fost asociată cu un risc redus cu 33% de BA, cu 13% de demenţă de toate cauzele şi cu 18% de afectare cognitivă. O altă meta-analiză a confirmat aceste rezultate, arătând un risc cu 22% mai mare de demenţă sau declin cognitiv în cazul menopauzei precoce şi un risc cu 7% mai mic în cazul menopauzei tardive.
O a treia meta-analiză a identificat un risc crescut de demenţă atât în cazul menopauzei precoce (37%), cât şi al IOP (18%). Mai multe studii au raportat aproape dublarea riscului pe termen lung de demenţă după OB, care conduce la încetarea bruscă a producţiei de hormoni sexuali, şi creşteri mai mici, dar semnificative statistic, după ooforectomia unilaterală sau histerectomia fără ooforectomie. Deşi OB la orice vârstă este asociată cu un risc cu 8% mai mare de demenţă, riscul creşte substanţial odată cu vârsta mai mică la momentul OB, în special înainte de vârsta de 45 de ani, unele studii raportând un risc cu până la 70% mai mare.
Menopauza iatrogenă indusă prin terapie de modulare hormonală (TMH) (de exemplu, terapia endocrină sau antiestrogen utilizată pentru tratarea cancerului mamar) a fost, de asemenea, examinată, deoarece aceste terapii blochează sau suprimă acţiunea estrogenului.
Dovezile care leagă direct TMH de riscul de BA sunt limitate şi contradictorii, studiile raportând asocieri pozitive, negative şi nule. Cu toate acestea, analize recente de mare amploare indică faptul că tratamentul cu modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE) (de exemplu, tamoxifen) şi inhibitori steroidieni de aromatază (IA) (de exemplu, exemestan) este asociat cu o incidenţă redusă a BA şi a bolilor neurodegenerative.
Un studiu bazat pe Medicare a raportat, de asemenea, o incidenţă mai mică a BA şi demenţei la femeile tratate cu MSRE şi IA, dar nu şi la cele tratate cu degradatori selectivi ai receptorilor estrogenici (DSRE), atunci când tratamentul a început înainte de vârsta de 75 de ani.
Deşi mai puţin studiaţi în relaţie cu BA, MSRE prezintă efecte specifice ţesutului prin legarea diferenţiată de subtipurile receptorilor estrogenici (RE) (REα şi REβ) şi coregulatori. În ţesutul mamar, blochează REα pentru a inhiba proliferarea, în timp ce în creier acţionează în principal asupra REβ, reducând acumularea de Aβ şi inflamaţia. Dintre IA, agenţii steroidieni sunt asociaţi cu un risc mai mic de BA, în timp ce IA nonsteroidieni (de exemplu, anastrozol, letrozol) au arătat efectul opus. Acest lucru poate reflecta activitatea androgenică uşoară a IA steroidieni, care poate promova neuroprotecţia prin amplificarea semnalizării androgenice şi a sintezei locale de estrogen cerebral – efecte absente în cazul IA nonsteroidieni. Aceste constatări merită investigaţii suplimentare.
Menarha timpurie oferă potecție?
Vârsta la menarhă a suscitat interes ca factor potenţial în riscul de BA, pornind de la ipoteza că o menarhă mai timpurie ar putea conferi neuroprotecţie printr-o expunere mai îndelungată la estrogen pe parcursul vieţii.
Deoarece vârsta la menarhă nu este asociată în mod consistent cu vârsta la menopauză, aceasta este examinată ca factor independent.
Cel mai mare studiu de până în prezent, care a implicat 4 milioane de femei, a constatat că menarhă tardivă a fost într-adevăr asociată cu un risc crescut de demenţă. Cu toate acestea, alte studii au raportat asocieri în general neutre.
Rezultatele meta-analitice divergă şi ele; un studiu a raportat un risc cu 15% mai mare de demenţă sau declin cognitiv la cele cu menarhă tardivă (≥16 vs. <13 ani) (92), în timp ce altul nu a găsit nicio asociere categorică folosind un prag de 14 ani, dar a observat o curbă în formă de J semnificativă statistic în meta-analiza doză-răspuns, cu risc crescut la extrema tardivă a momentului menarhăi. Diferenţele dintre pragurile de vârstă utilizate pentru a defini menarha precoce sau tardivă contribuie probabil la aceste discrepanţe.
