Mutațiile genelor BRCA: dezvoltare, tipuri, consecințe pentru cancerul ovarian

Factori care pot provoca leziuni ale ADN-ului

Genele BRCA1 si BRCA2 sunt gene supresoare tumorale. Proteinele codificate de genele BRCA1 si BRCA2 reglează creşterea celulară şi previn diviziunea anormală care ar putea conduce la dezvoltarea tumorilor. Anumite mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2 conduc la un risc crescut de cancer mamar sau ovarian (prescurtarea BRCA avand la baza provenind din “BReast CAncer” – cancer de san).

În populaţia generală, o persoană din 300 – 800 este purtătoare a unei mutaţii, insa femeile care sunt purtătoare ale unei mutații a BRCA1 sau BRCA2 prezintă un risc de până la 80% de a face cancer de sân până la vârsta de 90 de ani.

Riscul de a face cancer ovarian este de aproximativ 55% pentru femeile cu mutații ale BRCA1 și de aproximativ 25% pentru femeile cu mutații ale BRCA2.

Există doua tipuri de mutaţii

Mutaţii mostenite (germinale)

Pot fi transmise descendenţilor, transmitandu-se astfel riscul de apariţie a anumitor tipuri de cancer.

 

Transmiterea mutatiilor genetice de la parinti la copii

Mutaţii dobandite (somatice)

O mutaţie somatică apare in anumite celule din corp, nu poate fi moştenită, nu se regaseşte în celulele reproducătoare si nu se trasmite descendentilor. Un individ ce prezintă o mutaţie mostenita poate dezvolta pe parcursul vieţii şi o mutaţie somatică. Mutaţiile somatice pot furniza informaţii legate de mecanismul de apariţie a cancerului.

Ambele tipuri de mutatii (mostenite si dobandite) joacă de asemenea un rol important în raspunsul la anumite tratamente: chimioterapie sau molecule ţintite.

Fiecare gena din ADN exista in exemplar dublu, cate una pe fiecare cromozom din cele 23 de perechi de cromozomi care formeaza genomul uman. Pentru a fi posibilă dezvoltarea cancerului într-o celulă, este necesar ca ambele exemplare ale genei BRCA supresoare a tumorilor să prezinte mutații, astfel încât celula să nu mai posede nicio gena BRCA funcțională. Dezvoltarea tumorilor la purtătorii de mutații BRCA1 si BRCA2 urmează ipoteza dublei afectări:

• Afectarea 1: Prima mutație BRCA la nivelul unui cromozom este moștenită și prezentă în toate celulele persoanei.
• Afectarea 2: Este inactivată și gena BRCA funcțională rămasă (o mutație dobandita).

Probabilitatea ca o persoană care are o mutație BRCA mostenita sa dezvolte un cancer și locul unde se va dezvolta depinde de tipul celular în care se produce cea de-a doua mutație. Spre exemplu, dacă cea de-a doua mutație are loc la nivelul ovarului, atunci este posibil să se producă un cancer ovarian, iar dacă a doua mutație este la nivelul sânului, atunci se poate dezvolta cancer mamar.

Nu se cunosc cu certitudine motivele care conduc la producerea acestor mutații suplimentare, dar cauzele posibile includ expunerile la factori chimici, fizici sau biologici din mediul înconjurător; sau erorile întâmplătoare ale replicării celulare.

Este posibil ca aceeasi persoana sa dezvolte mutatii atat la nivelul ovarului cat si al sanului, simultan sau in timp, de aceea testarea genetica este recomandata pacientelor care deja au fost diagnosticate cu un tip de cancer de san sau ovarian, precum si familiilor acestora.

Cunoaşterea statusului BRCA este asadar importantă pentru evaluarea riscurilor, atat pentru pacienta cat si pentru familia sa, dar si pentru a ghida deciziile terapeutice. Pacientele cu mutatii BRCA 1 sau BRCA 2 raspund mai bine la anumite tipuri de tratamente, avand astfel un prognostic mai bun, si o rata de supravietuire globala mai mare, daca primesc tratamentul corect.

 Cum va puteti testa?

În Romania există mai multe laboratoare care fac testări genetice pentru depistarea mutatiilor BRCA. Pacientele care au fost deja diagnosticate cu un cancer ovarian pot primi un voucher de testare gratuită de la medicul oncolog curant.

Decizia de testare pentru mutatia BRCA o veti lua impreuna cu medicul oncolog.

Referinte

1. Jégu M et al. Cancers du sein et de l’ovaire liés aux mutations constitutionnelles délétères BRCA1 et 2 et reproduction : revue de la littérature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).
2. Girolimetti G et al. BRCA-associated ovarian cancer: from molecular genetics to risk management. Biomed Res Int. 2014;2014:787143.
3. Walsh T et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(44):18032-7.
4. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA muta­tion-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012;30:2654–2663.
5. Dann RB, DeLoia JA, Timms KM, et al. BRCA1/2 mutations and expression: response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2012;125:677–682.
6. Majdak EJ, De Bock GH, Brozek I, et al. Prevalence and clinical correlations of BRCA1/BRCA2 unclassified variant carriers among unselected primary ovarian cancer cases – preliminary report. Eur J Cancer 2005;41:143–150.
7. Malander S, Ridderheim M, Masback A, et al. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCA1 or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden. Eur J Cancer 2004;40:422–428.
8. Balmana J et al. BRCA in breast cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology 22(Supplement6):vi31-vi34,2011doi:10.1093/annonc/mdr373.
9. Sowter HM, Ashworth A. BRCA1 and BRCA2 as ovarian cancer susceptibility genes. Carcinogenesis 2005;26:1651–1656.
10. Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique – Cancer de l’ovaire. Janvier 2010. has-sante.fr.
11. Kemp Z, Ledermann J. Update on first-line treatment of advanced ovarian carcinoma. Int J Womens Health. 2013;5:45-51.
12. Tan DS et al. “BRCAness” syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530-6.
13. Sun C et al. The role of BRCA status on the prognosis of patients with epithelial ovarian cancer: a systematic review of the literature with a meta-analysis. PLoS One 2014;9(5):e95285

RO-3483/11.18